项目3

TCDD诱发脂肪变性:芳香烃受体调节的在脂质摄取,代谢和运输中的作用

代谢综合征(METS)是一种多因素疾病,其可以从脂肪变性发展并促进非酒精性脂肪肝疾病,心血管疾病,糖尿病,和肝细胞癌的病因。它的特点是血脂异常,肥胖,和增加的肝甘油三酯(TRGS)由于来自脂肪的脂解作用和膳食脂肪吸收增加脂质的积累。 2,3,7,8-四氯代p二氧杂环己烯(TCDD)以及相关化合物有牵连METS发展,以及糖尿病和血脂异常。 TCDD通过增加脂肪酸和TRG水平,抑制脂肪细胞增殖,降低的葡萄糖转运,并破坏脂类和碳水化合物代谢和运输引起的肝脂肪变性。

在这个项目中,我们将研究芳香烃受体(AHR)介导的脂质代谢和运输系统的改变,有助于肝细胞脂肪变性,在大都会发展的第一步。更具体地说,我们将测试 假设 该AHR-介导肠,循环和肝脂质摄取,代谢和运输的影响,导致肝脂肪变性涉及二恶英响应元件(DRE)非依赖性机制。我们的初步数据表明,在脂类转运和代谢AHR介导的变化包括了非经典的AHR介导的基因表达。 

我们的 具体目标 将检查:

  1. 膳食脂肪在AHR介导的脂肪肝脂质源
  2. AHR-过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)信令破坏脂质转运和代谢基因表达的促进肝脂肪蓄积的途径相互作用
  3. 的AHR / COUP-TF介导的抑制 肝细胞核因子4阿尔法(HNF4α) - 调节脂质转运和代谢的基因表达
  4. 脂质组合物和运输基因的表达在人类和小鼠原代肝细胞
  5. AHR配体对血清脂质水平和组合物在小鼠中的效果

这些研究不仅阐明参与脂肪的AHR介导的机制,同时也提供了进一步的证据表明,TCDD和相关化合物暴露在扮演着使用非规范DRE无关的机制大都会及其相关疾病的病因学了推波助澜的作用。