项目2

一个集成的实验和计算方法来理解对剂量 - 反应曲线的形状人口的变异性的影响

有权在国家研究委员会(NRC)发布的最新报告“科学决策”提出,在那里是由毒物增强功能障碍的背景下发生的情况下,人的变化将有效地线性化人口剂量反应曲线即使在个人的剂量 - 反应曲线是非线性的或呈阈值。由于人类的变异参数的剂量反应曲线的线性与实验数据的有限的量和使用非癌症端点阈值方法的主要理论已经在化学品风险评估标准的做法了几十年。更改为线性,没有门槛的做法将不得不在超级地点和任何以取代非癌症端点的传统门槛的办法​​决定在清理水平产生重大影响,应在科学基础上有足够的实验数据。 2,3,7,8-四氯代p二氧杂环己烯(TCDD)被广泛接受通过充当受体介导的模式的动作与相关的非线性剂量反应。 

我们建议使用TCDD作为模型化学实验,以评估在NRC的报告提出的各项建议。该 主要假设 该项目是用于免疫抑制和TCDD的胚胎毒性的剂量 - 响应曲线的那表征将证明该响应是与非线性模型和人口的变异性的掺入吻合,不会线性化基于人群的剂量 - 反应曲线中由NRC提议的方式。这一假设将利用近交系小鼠的面板,其提供待测试 体内 遗传异质性模型在人群中和 体外 人体模型。

 具体目标 这个建议是:

  1. 评估遗传异质性的用于使用近交系小鼠的小鼠phenome多样性面板作为模型TCDD介导的胚胎毒性和血清激素改变人口的剂量 - 反应曲线上的效果
  2. 评估人类个体间变异的B细胞的IgM分泌的TCDD介导的抑制的人口的剂量 - 反应曲线上的效果
  3. 鉴定和表征与TCDD介导的胚胎毒性的菌株间的差异相关联的基因和途径了解模式的动作

TCDD介导的胚胎细胞和B细胞抑制的计算模型,将建造和使用在低,环境相关剂量的理解系统的行为。通过这些具体的目标,将在多个非癌症端点(早期胚胎,类固醇激素的改变,和B细胞的免疫抑制)来生成科学数据和分析的主要量,在两个不同的物种(小鼠和人类),并同时使用 体内  体外 模型来评估潜在的NRC的报告的假设。