项目1

TCDD阻碍对B细胞分化的起始所需的最小激活阈值的实验和计算建模综合方法

抑制体液免疫的由普遍存在的环境污染物和芳香烃受体原型(AHR)配体,2,3,7,8- tetrachlorodiobenzo-p二氧杂环(TCDD)在动物被证明几乎所有种类的测试。不幸的是,芳香烃受体的影响量化人体免疫系统的配体,细胞功能包括B,过气稀疏。研究的总体目标是ESTA定义的分子机制(多个)负责激动剂介导抑制AHR抗体产生的由人原代细胞湾  

从目前的资助期结果表明,人类B细胞对抑制敏感的TCDD IGM,并表现出物种相关机制的重要区别比起鼠标小区B。最显着的b为即小鼠细胞生存力下的条件下保持不理想的活化(由于弱的刺激或异生受损的活化),人B而在细胞死亡导致细胞的次优活化。这些数据几乎总是使用的必须为了生存达到最小激活阈值的人B细胞的存在。基于这个关键的观察,我们将测试 假设:通过在AhR激动剂人类初级抗体反应的抑制是一种多事件过程涉及B细胞活化,这反过来又阻碍程度的B细胞存活的最小激活阈值要求的损害。在强度ESTA障碍的大小是通过口述激活 AHR 多态性并决定了B细胞AHR灵敏度激动剂介导的血浆细胞形成的抑制。四项具体AIMS(S)将测试的主要假设。 SA1是确定所需的损害细胞激活和细胞存活的AhR激活的量级。 SA2是通过CD40引发与结扎,以确定的AhR激活的需要削弱信令幅度细胞因子受体。 SA3是确定在生物化学途径控制细胞的活化的人原代B的中断诱导的AhR激活外遗传改变的作用。 SA4是定义AHR的IgM抑制对人B细胞介导的灵敏度AHR多态性的作用。 

上述具体目标的完成将提供重要的新机制信息:

  1. 的AhR激活的大小需要抑制人B细胞的功能
  2. 是否B细胞样障碍表现出阈值特性
  3. 在感受性判定AHR配体的作用AHR在人B细胞发挥特定的多态性,如果理解为可以用作敏感性的生物标记(或缺乏)的二恶英类化合物以体液免疫抑制