项目1

TCDD阻碍对B细胞分化的起始所需的最小激活阈值:一个集成的实验和计算建模方法

抑制体液免疫的由普遍存在的环境污染物和原型芳香烃受体(AHR)配体,2,3,7,8- tetrachlorodiobenzo-p二氧杂环己烯(TCDD),已被证明在测试几乎所有的动物物种。不幸的是,人类免疫系统的AHR配体,包括B细胞功能的影响,量化已经稀疏。本研究的总体目标是定义的分子机制(多个)负责由人原代B细胞的抗体产生的AHR激动剂介导的抑制。  

从目前的资助期结果表明,人B细胞是通过TCDD与IgM抑制敏感,并且表现出相比于小鼠的B细胞上重要的物种相关的机械差异。最引人注目的是,小鼠的B细胞(由于弱的刺激或异生受损激活)次最佳活化的条件下维持存活力,而人B细胞的次优活化导致细胞死亡。这些数据表明,人B细胞必须为了生存达到最小激活阈值的存在。基于这个关键的观察,我们将测试 假设:由AHR激动剂人类初级抗体反应的抑制是涉及B细胞活化,这又阻碍了实现B细胞存活的最小激活阈值的必需的损害的多事件过程。这一障碍,在激活强度的大小由决定 AHR 多态性与确定的血浆细胞形成AHR激动剂介导的抑制B细胞的敏感性。四个具体目标(SA)将测试中心假设。 SA1是确定所需的损害细胞激活和细胞存活AHR活化的幅度。 SA2是确定通过CD40与细胞因子受体的结扎信令发起的需要削弱AHR激活的量级。 SA3是确定由在生物化学途径控制的人原代B细胞活化的破坏AHR活化诱导的外遗传改变的作用。 SA4是定义到AHR介导的抑制的IgM的人B细胞的敏感性AHR多态性的作用。 

上述具体目标的完成将提供重要的新机制信息:

  1. AHR激活需要抑制人B细胞的功能的大小
  2. 是否B细胞损伤表现出阈样性质
  3. 的作用具体AHR多态性在人B细胞中发挥确定AHR配体,其如果由二恶英类化合物理解可以用作敏感性的生物标记(或缺乏),以体液免疫抑制灵敏度